建安二十五年（公元220年），66岁的曹操病死在洛阳。曹操死后，太子曹丕 继袭他的魏王和丞相位，掌握朝廷大权。同年，曹丕逼迫汉献帝退位，自己称帝，建立魏朝，就是魏文帝。东汉到此也 正式结束了。蜀汉得知曹丕称帝的消息后，大臣们便拥立刘备承继汉家帝位。
公元221年，汉中王刘备正式在成都即皇位，这就是汉昭烈帝。由于孙权重用吕蒙，用计袭取了荆州，杀了关羽，使得蜀汉和东吴的矛盾越来 越激化。刘备即位之后，便调集75万大军，以替关羽复仇为名，进攻东吴。刘备 出兵前，张飞的部将叛变，杀了张飞投奔东吴。
刘备旧恨未报又添新仇，报仇心切 的他命令大军急进。蜀军先锋吴班、冯习很快攻占巫县（今重庆巫山）、柹归（今 湖北秭归）。东吴君臣吓得要命，赶紧派使者向刘备求和，但都没有效果。孙权正在着急的 时候，大臣阚泽以全家担保举荐陆逊为统帅。于是孙权封镇西将军陆逊为大都督， 赐给他宝剑印绶，带领5万人马抵御蜀军。
第二年正月，刘备到了姊归。蜀军水陆并进，直抵夷陵（今湖北宜昌东南）。 刘备率领主力，进驻猇亭（今湖北宜都北）。他在长江南岸，沿路扎下营寨，水军 也弃舟登陆。从巫峡到夷陵的六七百里山地上，蜀军一连设置了几十处兵营，声势 非常浩大。陆逊看到蜀军士气旺盛，又占据了有利地形，很难攻打，就坚守不出。
这时， 东吴的安东中郎将孙桓被蜀军包围在夷道（今湖北宜都西北），派人向陆逊求救。 陆逊手下的将领，也纷纷要求派兵救援。陆逊对大家说：“孙桓很得军心，夷道城 池牢固，粮草也很充足，不必忧虑，等我的计谋实现以后，孙桓就自然解围了。”东吴众将见陆逊既不肯攻击蜀军，又不肯救援孙桓，认为他胆小怕打仗，都在 背地里愤愤不平。
刘备在夷陵受阻，从这年（公元222年）一月到六月，一直找不到决战的机 会。他为了引诱吴军出战，命令吴班带领几千人马，到平地上扎营，摆出挑战的架 势。事先在附近山谷里埋伏了 8000精兵，等候吴军。刘备见陆逊不上当，便把埋 伏在山谷中的伏兵撤出。
这一来，东吴诸将都佩服陆逊了。接着，陆逊命士兵每人拿着一把茅草冲人蜀营，顺风点火，发动火攻。那天晚 上，风刮得很大，蜀军的营寨都是连在一起的，一个营起火，便延烧到另一个营。 顿时，蜀军的营寨陷人了一片火海之中。陆逊率领大军，乘机反攻，一连攻破蜀军 四十余座营寨，杀死蜀将张南、冯习等人。
蜀军纷纷逃命，包围夷道的蜀军也都溃 逃了。刘备逃到夷陵西北的马鞍山。陆逊督促大军四面围攻，又杀死蜀军1万多人。 刘备乘夜冲出重围，逃归白帝城（今四川奉节东)。这一场大战，蜀军几乎全军覆没，军用物资也全被吴军缴获。历史上把这场战 争称为“夷陵之战”，又称“猇亭之战”。
后来诸葛亮进行内部整顿，蜀国这才稳定了后方，充实了财政力量，从而可以 专心于北方，挥兵北进秦中了。