2000年，被锻练库卡看中，被带到了巴塞罗那，梅西也举家移迁到西班牙。
2003年11月16日，16岁的梅西在和波尔图的友谊赛中初次代表巴萨一队出场。
2005年5月1日，梅西对阿尔巴赛特时破门。9月，他获得了西班牙公民资格，在对乌迪内斯的欧冠角逐中初次表态诺坎普。
2006年3月，他在和切尔西的角逐中拉伤肌肉，提早退出了赛季。12月，在对萨拉戈萨时，梅西的跖骨骨折，被迫休养三个月。
2007年3月11日，他在对皇马的角逐中上演帽子戏法，成为继萨莫拉诺后首个在世纪对决中独中三元的球员。
2012年全年，梅西一共打进了91个进球，突破了德国名宿盖德-穆勒在1972年创造的85球的纪录。
2015年8月27日，欧洲冠军联赛小组赛抽签暨欧洲更佳球员颁奖仪式在蒙特卡洛的格里马尔迪会议中心举行。梅西压过队友苏亚雷斯和C罗，成为2次荣膺欧洲更佳球员的第1人。
2020年7月1日，在西甲联赛第33轮的巴塞罗那主场对阵马德里竞技角逐中，梅西操纵点球打进职业生活生计第700个进球。
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