芈姝找到嬴驷，说芈月毕竟是自己的媵侍，应当由自己照顾。嬴驷答应了她的请求。玳瑁出宫，刚好遇上女医挚与黄歇。她跟踪黄歇到庸芮的府邸，得知黄歇已更名为“公子欠”，玳瑁如实禀告了芈姝。芈姝嘱咐玳瑁不可泄密。芈月入住椒房殿西殿，芈姝看望她时，故意提到黄歇，试探芈月的口风。
芈月有孕在身不便侍寝，芈姝让心思缜密的景氏服侍嬴驷。玳瑁故意将黄歇在世的事情透露给孟昭氏。一日，一个自称被黄歇搭救过的女子将黄歇仍然在世并身在咸阳的消息告诉了芈月，芈月神情恍惚。芈姝因为失去了赢驷的宠爱，她只能把爱全部放在儿子身上，对秦武王嬴荡百般宠爱，令得嬴荡荒唐到举鼎压死。
芈姝又为了保护幼子登基，与儿媳秦武后魏颐各引母国的兵马，展开长达三年的内战，令得秦国几近毁灭。到最后还是输给了自己的妹妹芈月。
芈姝是楚威后所生的嫡女，是孙俪饰演的芈月同父异母的姐姐。后来芈姝远嫁秦国，当上了秦国的王后，而芈月作为陪嫁不得已成为宠妃。
原本以后两姐妹可以互相照顾，但在秦宫数十年的岁月中手足之情消磨殆尽，两人关系渐行渐远。在嬴驷死后，还将芈月和儿子被发配到遥远的燕国，进行迫害，而在结局最后芈月在夺得了秦国大权之后，芈姝也最终死在了深宫之中。
第33集芈姝找到嬴驷，说芈月毕竟是自己的媵侍，应当由自己照顾。嬴驷答应了她的请求。玳瑁出宫，刚好遇上女医挚与黄歇。她跟踪黄歇到庸芮的府邸，得知黄歇已更名为“公子欠”，玳瑁如实禀告了芈姝。芈姝嘱咐玳瑁不可泄密。芈月入住椒房殿西殿，芈姝看望她时，故意提到黄歇，试探芈月的口风。
芈月有孕在身不便侍寝，芈姝让心思缜密的景氏服侍嬴驷。玳瑁故意将黄歇在世的事情透露给孟昭氏。一日，一个自称被黄歇搭救过的女子将黄歇仍然在世并身在咸阳的消息告诉了芈月，芈月神情恍惚。第34集芈月向女医挚确认了黄歇还活着的消息，痛不欲生。张仪告诉庸芮，他收留的“公子欠”就是黄歇，他担心有人会拿黄歇和芈月的事来做文章。
孟昭氏到芈姝那里探口风，玳瑁告诉她，芈姝对此事毫不知情。嬴驷准许芈月到四方馆散心，同时黄歇被一个孩童告知有人约他两日后在四方馆见面。公孙衍游说六国联合攻打秦国，形势严峻。芈月想要告诉嬴驷自己出宫去见黄歇，但嬴驷未容芈月说出实情，只是让她早去早归。
孟昭氏闯入大殿，向嬴驷禀告芈月去四方馆私会黄歇一事。嬴驷痛斥孟昭氏捕风捉影，将孟昭氏轰走。时过境迁，芈月与黄歇终于相见。第35集芈月与黄歇谈起往事，泣不成声。黄歇打算即刻离秦归楚。芈月答应与他同行。离去的时辰到了，芈月却犹豫不决，想到了嬴驷和腹中的孩子，痛苦不堪。
她失约了。嬴驷在大道边为黄歇饯行，劝他留下为大秦效力。黄歇拒绝。嬴驷见黄歇去意已决，希望他回到楚国后，能说服楚怀王不要与秦国为敌。嬴驷出宫，芈月即将临产，脉象却不好。女医挚被不明身份的人打劫受伤，芈姝派来楚国的陪嫁艾姑姑照顾芈月。芈月服用了安胎药后突然腹痛不止而早产。
葵姑跑到椒房殿找芈姝帮忙。芈姝却因服用了安神丸而昏睡不醒。葵姑被玳瑁指使人绑起来并塞上了嘴，她突然意识到玳瑁定是要害芈月。第36集嬴驷即刻赶回宫中。玳瑁连忙命人放了葵姑，并叫醒芈姝。嬴驷责怪芈姝，并将玳瑁杖打二十棍，收监。太医禀告给嬴驷，芈月凶多吉少，负责照顾芈月的艾姑姑不知去向。
芈月难产，太医称只可保母亲或孩儿一人性命，嬴驷让太医尽全力保住芈月。芈月疼痛难忍，拼尽全力生下一名男婴，母子平安。嬴驷大喜。女医挚和葵姑等人在柴堆里找到了艾姑姑熬药剩下的药渣，查出安胎药被人动了手脚，并将此事禀报给嬴驷。珍珠告诉芈姝，艾姑姑已被抓，供出背后指使是玳瑁。
嬴驷打算将玳瑁枭首示众。嬴驷为芈月的儿子取名“嬴稷”。第37集公孙衍已聚齐五国相印，打算联合各国共同伐秦。嬴驷不仅担忧北面诸国联军，更加担忧西边的义渠人。嬴驷派张仪与嬴华一同去草原安抚义渠。义渠王心中一直惦念着芈月，打算迎娶长相与芈月相近的东鹿公主。
义渠营帐内，魏国使者借着贺喜，煽动义渠王对抗秦国。恰逢张仪、嬴华也来道贺，张仪表示大秦愿与义渠永结同心。孟昭氏在宫中既无地位又不受宠，她通过楚国家人找到了一个叫“中行期”的高人帮忙。嬴驷来看望床榻上的芈月。他告诉芈月，楚国宝物和氏璧眼下已出现在咸阳。
第38集中行期和范贾对外放出和氏璧的消息，打算抬高价格。张仪因早年和氏璧被盗一事受过屈辱，请芈月帮忙周旋，买下和氏璧，借以找出当年盗玉的真凶。芈姝也参与了和氏璧竞价，范贾担心局面不可控，中行期却嘱咐范贾，最后的买主，只能是芈月。宫中传言“得玉者得天下”，芈姝打算破釜沉舟与芈月竞价到底。
芈月派出去的穆辛和芈姝派出去的珍珠同时要把和氏璧买走，双方争执不下。穆监赶到，以大王旨意将和氏璧带回宫中，说好一日摆放在芈月处，另一日摆放在王后处。众嫔妃齐赏和氏璧时，匣子却无法打开。嬴驷提议，谁能解开匣子上的机关，和氏璧就归谁。第39集芈月按照《山海经》等书籍的提示，破解了机关。
芈姝的“卧底”元儿想偷走玉石时，却被机关里的毒针刺中身亡，芈月也不幸中毒。芈姝因多日接触玉石担心受毒害，取出玳瑁留下的解药服下，并让珍珠等人保密。芈月生命垂危，嬴驷大怒，下令彻查此事。中行期和范贾二人被抓，却找不到解药。魏琰禀报嬴驷，她认定此事是芈姝所为，并说出景氏曾见芈姝有一宝盒，盒内有楚国可解奇毒之药，且芈姝已经服用，暗示芈月所中之毒也来自楚国。
嬴驷请芈姝即刻带上药匣觐见。药匣中的药救了芈月。嬴驷下令彻查真凶。庸芮审讯中行期和氏璧的来历，中行期却将此事嫁祸于张仪。第40集庸芮、樗里疾认定张仪与和氏璧一事有所牵连。嬴驷告诉张仪，中行期供出他打算借哄抬和氏璧的市价，趁机筹款潜逃。张仪坚决否认。
芈月醒来后仔细观察宝玉，发现是赝品。她不顾身体虚弱，急忙禀告嬴驷，认为和氏璧一事，芈姝、张仪均是被人陷害，而那始作俑者必定极其忌恨张仪，欲除之而后快。嬴驷猜到那人或是公孙衍。穆监向嬴驷禀报芈姝竞价购玉是孟昭氏在背后作祟，而幕后主使正是魏琰。穆监奉嬴驷之命告诉芈姝，芈月已替她洗脱罪名，但宫中所留楚国之物应妥善处理。
芈姝急忙让人清点随嫁品，打算全部上交，彻底去除嬴驷的疑心。第41集穆监带人去搜查孟昭氏的嫁妆，发现了一封她与中行期勾结的“家书”。孟昭氏被赐死。苏秦来到秦国称有要事求见嬴驷，却被侍卫拒之门外，让他用策论来说话。魏冉回咸阳见芈月，姐弟二人几年不见互诉衷肠。
魏冉离去，芈月略有惆怅，秦王让其到承明殿帮着挑选分拣策论，以对她安抚。芈姝打算把威后给的陪嫁玉佩送给嬴稷，珍珠和珊瑚对此十分不满。芈姝求见嬴驷，说想与芈月一起翻阅策论，为国家分忧。嬴驷答应。芈姝与芈月一起翻看策论。芈月竟在苏秦的策论中发现了孟嬴的书信。
第42集嬴驷和众臣正在谈论函谷关的战事，芈月和芈姝拿着孟嬴的书信前来求见。嬴驷看过后立刻召见苏秦，并从苏秦口中得知孟嬴母子此时生死攸关。芈月建议嬴驷可派一支轻骑乔装潜入韩国，接回孟嬴母子，燕国未来就可操纵在嬴驷手中。这个想法得到嬴驷的认同。孟嬴被接回秦国，但儿子嬴职却在途中被赵国劫走。
孟嬴求嬴驷救回儿子，嬴驷拒绝，让她以大局为重，孟嬴心碎离去。孟嬴带着财物去见苏秦，感谢他千里传书。苏秦却拒绝收下，孟嬴不由对其另眼相看。看出了孟嬴对苏秦的心意，芈姝对孟嬴话里有话，有意挑拨孟嬴和芈月的关系。苏秦的策论一直石沉大海，没钱交房租，只好把唯一的貂裘给了小二。