做者：周王继 赵新月 刘雅萍 郑姝颖 徐凯峰 田欣伦
单元：中国医学科学院北京协和医学院北京协和病院唤吸与危重症医学科 疑难重症及稀有病国度重点试验室；中国医学科学院北京协和医学院根底医学研究所医学遗传学系
摘要
原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种稀有的常染色体隐性或X连锁相关的双等位基因变异遗传病，以纤毛运动障碍为特征。典型表示包罗收气管扩大、排泄性中耳炎、鼻窦炎、内脏反位和不孕不育等，常因临床表示类似需与囊性纤维化（CF）辨别。本文介绍1例少小起频频咳嗽、咳痰伴发热的青少年女性，有排泄性中耳炎、鼻窦炎病史，曾考虑诊断CF。后经基因测序发现PCD相关致病基因复合杂合变异，连系临床表示、影像学特征，最末诊断为PCD。
注释
患者女，16岁，因“频频发热、咳痰伴流涕13年”于2015年7月就诊。患者3岁时呈现发热、咳嗽、咳痰，伴鼻塞、流涕，曾诊断为肺炎，抗生素治疗可好转，尔后每年发热伴咳嗽、咳痰加重约10~12次。2008年因右肺中叶不张在外院行右肺中叶切除术，术后未再发热，但仍连续咳嗽、咳痰伴流涕。2011年及以后的屡次胸部CT提醒以双肺下叶为主的充满性收气管扩大，收气管管壁增厚。2012年思疑充满性泛细收气管炎法例口服阿奇霉素（0.25 g，3次/周）治疗。2013年外院基因检测示囊性纤维化跨膜传导调剂因子（ CFTR ）杂合变异，c.1408GA，p.V470M。本地思疑囊性纤维化，遂来我院就诊。患者既往有双侧排泄性中耳炎、鼻窦炎病史10余年。承认麻疹、百日咳、结核病史。小我史：承认抽烟、饮酒及粉尘接触史。婚育史：未婚未育。家族史：承认父母近亲成婚史，父母及1弟体健。体格查抄：体温36.8 ℃，脉率 86 次/min，唤吸频次19 次/min，血压 97/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO 2 为96%（吸空气）。无杵状指。全身浅表淋凑趣未触及肿大。双肺唤吸音清，未闻及干湿性啰音。心脏及腹部未见反常。
辅助查抄：血常规示白细胞为9.14×10 9 /L，中性粒细胞比率为61.8%，嗜酸性粒细胞比率为1.0%，血红卵白及血小板一般；尿便常规、肝肾功用及凝血目标一般；超敏C反响卵白24.76 mg/L（一般参考值：8 mg/L）、ESR为19 mm/1 h（一般参考值：20 mm/1 h）；抗核抗体1：80黑点型（+）；免疫球卵白3项、补体C3和C4、类风湿因子、抗中性粒细胞胞量抗体、总免疫球卵白E、艾滋病病毒抗体均未见反常。血气阐发示pH=7.43，氧分压为81.7 mmHg，二氧化碳分压为34.5 mmHg，血浆碳酸氢根浓度22.5 mmol/L。肺功用：一秒量（FEV 1 ）占估量值%为50%，一秒率（FEV 1 /FVC）为67%，提醒中度阻塞性通气功用障碍。鼻唤出气一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）程度明显降低，15 nl/min。汗液氯离子测定：左侧21 mmol/L，右侧18 mmol/L，均在一般范畴。胸部CT（ 图1，2）示双肺充满性收气管扩大，以中、下肺为主，部门收气管管壁增厚。2015年7月14日行收气管镜查抄，镜下见双侧收气管黏膜充血水肿，大量黏脓痰。气管收气管吸收物细菌涂片+培育提拔、实菌涂片+培育提拔、抗酸染色、结核/非结核分枝杆菌复合群DNA均阴性。收气管黏膜透射电镜查抄示纤毛数量和散布一般，长度略偏短小，横切面可见微管数量及摆列一般，未见表里动力臂明显缺失，超微构造无原发性纤毛运动障碍的典型形态学表示。
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图1，2胸部CT（2015年1月17日）示双肺充满性收气管扩大，以中、下肺为主，部门收气管管壁增厚，其内可见气液平，双下肺可见树芽征
治疗上向患者宣教体位引流及主动轮回唤吸手艺，赐与布地奈德福莫特罗粉吸进剂（80/4.5 μg一吸，1次/12 h）、口服阿奇霉素（0.25 g，3次/周）及细菌化解产品（7 mg，1次/d，每月持续用10 d，间隔20 d，每年持续用3个月）。尔后患者在唤吸科门诊法例随访，咳嗽、咳痰症状不变，每年无需住院的病情急性加重1~2次，较之前明显削减。患者肺功用略有改进，FEV 1 占估量值%为56%。
讨论
田欣伦（唤吸与危重症医学科）：青少年女性，慢性病程。临床表示为自少小起频频咳嗽、咳痰伴发热。合并排泄性中耳炎、鼻窦炎病史。胸部CT次要表示为以双侧中下肺为主的充满性收气管扩大，伴收气管管壁增厚。nNO成果显著下降，汗液氯离子测定成果及收气管黏膜透射电镜查抄未见明显反常。基因检测示 CFTR 杂合变异。
患者有频频咳嗽、咳痰伴发热，胸部CT上可见双肺多发收气管扩大，管壁増厚，考虑收气管扩大症（简称收扩）诊断明白。病因方面，患者承认既往麻疹、百日咳、结核等下唤吸道传染病史，气管收气管吸收物病原学查抄均阴性，可根本除外传染所致收扩；免疫球卵白、补体及艾滋病病毒抗体均一般，可除外原发性或继发性免疫缺陷所致收扩；患者虽有抗核抗体轻度升高，但无全身多系统受累表示，全身炎症目标一般，且类风湿因子、抗中性粒细胞胞量抗体均一般，不考虑结缔组织疾病相关的收扩。此外，患者血清总免疫球卵白E及嗜酸性粒细胞均一般，不撑持变应性收气管肺曲霉病。连系患者自幼起病，合并中耳炎、鼻窦炎等病史，考虑遗传性因素如囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）或原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）招致的可能。
CF是一种常染色体隐性遗传病，由 CFTR 基因变异引起。 CFTR 基因变异次要影响氯离子通道的功用，形成唤吸道、胰腺、汗腺等黏液排泄增加，因而典范的CF在临床上表示为上叶散布为主的收气管扩大，胰腺功用障碍和汗液氯离子排泄增加 ［ 1］ 。本例患者存在双肺普遍收气管扩大，但散布以中、下叶为主，与CF不符，且无胰腺功用障碍相关的脂肪泻及汗液氯离子增加所致的衣服留有汗渍等CF常见临床表示，汗液氯离子测定程度不高，临床表示与CF不相契合。患者虽有 CFTR 变异，但仅为杂合变异，不契合常染色体隐性遗传法例。综上，认为患者CF诊断不克不及成立。
PCD是一种常染色体隐性遗传病或X连锁相关的遗传病，因基因变异招致纤毛构造和（或）功用反常，形成上、下唤吸道，生殖系统（输精管、输卵管、精子鞭毛）等多系统纤毛上皮运动障碍，可呈现重生儿唤吸困顿、慢性鼻窦炎、慢性中耳炎、收气管扩大、精子鞭毛多发形态反常、异位妊娠等临床表示 ［ 2］ 。妊娠早期胚胎内脏应向左扭转，若纤毛摆动障碍，内脏扭转将随机发作，假设发作向右扭转即引起内脏反位，故有接近50%的PCD患者同时存在收气管扩大、鼻窦炎、内脏反位三联征，称为Kartagener综合征 ［ 3］ 。本例患者存在收扩、鼻窦炎、中耳炎等PCD常见表示，临床上契合PCD，但收气管黏膜透射电镜查抄未见纤毛构造或数目明显反常，PCD诊断尚无法确立，更进一步的诊断有赖于PCD相关的基因筛查。
徐凯峰（唤吸与危重症医学科）：CF与PCD是临床上常见的两种遗传性收扩病因，二者临床表示上有异同之处，常需认真辨别。不异点方面，二者均可表示为少小起病的收气管扩大，合并鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉等上唤吸道症状，呈现生长、发育延迟及生育障碍等表示，nNO均显著下降。差别之处在于，CF的收扩常以双上肺为主，患者肺功用受影响较大。因为汗腺、胰腺、胆道、肠道等部位的CFTR卵白功用反常，招致黏膜外表脱水以及黏稠排泄物阻塞管腔和导管，患者常呈现汗液氯离子程度升高、衣服留有汗渍、胰腺外排泄功用不全、肝硬化、肠梗阻和曲肠脱垂等表示 ［ 4, 5］ 。生育障碍方面，大大都男性CF患者存在先本性双侧输精管缺失，精液阐发无精子，但患者的精子产生经常是一般的 ［ 5］ 。而关于PCD而言，收扩一般以中下肺为主，大都患者的肺功用尚可。较少呈现消化系统症状，汗液氯离子程度一般。生育障碍方面，男性患者可呈现精子活力下降，女性患者可呈现异位妊娠 ［ 6］ 。本例患者次要表示为双侧中下肺为主的收扩，合并中耳炎、鼻窦炎等症状，消化系统症状不凸起，汗液氯离子程度不高，综合考虑患者临床表示更契合PCD。根据PCD诊断原则：（1）契合下列PCD临床特征中至少2项（足月儿发作不明原因的重生儿唤吸困顿综合征，半岁之前起头终年继续咳嗽，半岁之前起头终年继续鼻塞，内脏反位）合并nNO下降（以77 nl/min为阳性阈值 ［ 7］ ；除外CF）；（2）透射电镜查抄发现典型的纤毛超微构造缺陷；（3）基因检测发现 PCD相关基因中双等位基因致病性变异；（4）患有Kartagener综合征。契合以上4项原则之一者即可诊断为PCD ［ 8］ 。就本例患者而言，目前仅有nNO下降，透射电镜查抄成果根本一般，无内脏反位，诊断PCD需依靠基因检测成果。
刘雅萍（医学遗传系）：患者既往基因检测成果可见 CFTR 杂合变异，c.1408GA，p.V470M，根据单核苷酸多态性数据库（the single nucleotide polymorphism database，dbSNP）数据库，等位基因A在人群中呈现的频次为0.539。CF为常染色体隐性遗传病，发现一个等位基因反常不克不及诊断CF ［ 4］ ，且 CFTR 的基因多态性需要从数据库检索，假设在人群中的发作频次到达50%，则提醒该变异为人群常见变异，并不是致病变异，因而从基因层面能够肃清CF。后续因临床高度思疑PCD，我们为该患者完美了PCD相关基因检测，成果展现 DNAH5 复合杂合变异，exon60 p.I3393Cfs*2，exon50 p.R2795*。那两种变异均为已知致病基因变异，且在一般人群中未见该变异。从生物学意义，即变异的类型角度考虑，此两种变异别离为移码突变和无义突变，根据ACMG分类 ［ 9］ ，那两个变异均为致病变异。故我认为该患者基因诊断PCD成立。
郑姝颖（电镜室）：几乎所有实核细胞的运动纤毛都是高度守旧的细胞器，电镜下横截面呈“9+2”构造，即由围绕中心微管对的9个外周双微管构成，并与外动力卵白臂、内动力卵白臂、微管毗连卵白、辐射臂等相联系关系 ［ 6］ 。既往PCD的诊断次要依靠透射电镜下看察患者的唤吸道纤毛构造，PCD患者典型的纤毛构造反常包罗外动力卵白臂缺失、外动力卵白臂和内动力卵白臂结合缺失、内动力卵白臂缺失合并微管摆列紊乱以及中心微管对缺失 ［ 3］ 。但是该办法存在以下不敷：（1）情况污染、气道炎性反响和（或）传染可招致继发性纤毛运动障碍，电镜下无法辨别；（2）约30%的PCD患者纤毛超微构造未见反常。故临床上一般定见患者在急性传染后8周再停止透射电镜查抄，且电镜查抄成果一般不克不及除外PCD ［ 6］ 。就本例患者而言，透射电镜查抄示纤毛数量和散布一般，微管数量及摆列一般，未见表里动力臂明显缺失，超微构造无PCD的典型形态学表示，但电镜阴性成果并不是肃清PCD诊断的原则，需要连系患者临床表示及基因变异成果，前提容许能够行高速视频成像阐发（HSVA）评估纤毛的功用。
田欣伦：PCD是一种稀有的影响纤毛构造和功用的常染色体隐性或性染色体相关的遗传性疾病，目前已证明，与PCD相关的双等位变异基因有40余个。根据西方国度的统计数据，PCD的患病率为1∶2 000~1∶40 000 ［ 2］ ，目前国内尚无大型PCD时髦病学查询拜访数据。PCD招致纤毛黏液肃清功用严峻受损，招致咳嗽、咳痰、鼻炎等上、下唤吸道的频频传染。对折摆布患者存在内脏反位。此外，许多男性PCD患者存在精子不动或附睾管纤毛功用障碍，招致不育。根据2020年我国PCD诊治专家共识 ［ 6］ ，连系2018年美国胸科协会关于PCD的诊断指南 ［ 7］ ，定见对具有以下4项临床表示中超越2项的可疑PCD患者停止后续尝试室查抄，PCD临床表示包罗：（1）半岁之前起头终年继续咳嗽；（2）半岁之前起头终年继续鼻塞；（3）足月儿呈现不明原因的重生儿唤吸困顿综合征；（4）内脏反位（如右位心）伴或不伴先本性心脏病。后续查抄定见起首行nNO测定，因为PCD、CF、鼻窦炎和上唤吸道传染等疾病均可使nNO下降，故nNO降低的患者在除外上述疾病前方可考虑诊断PCD，进一步确实诊试验包罗基因检测和透射电镜查抄，若nNO一般则PCD可能性不大。关于无法共同行nNO测定或本地无医疗机构能够行nNO测定的患者，选举行扩展的基因检测，若存在PCD相关基因中双等位基因致病性变异，可确诊PCD，不然定见行透射电镜查抄，有前提的单元能够行HSVA评估纤毛运动功用。治疗方面，目前尚无针对PCD的特异性治疗，选举的治疗计划类似于非CF收扩，包罗物理治疗、结合药物祛痰、口服细菌化解产品、接种疫苗预防传染，需要时持久大环内酯类药物抗炎等不变期治疗，以及急性期的抗传染、行血治疗等 ［ 6，10］ 。
近年来跟着科技程度的朝上进步，nNO、透射电镜、HSVA、基因检测等多种查抄体例为PCD诊断供给了很大搀扶帮助，越来越多的PCD患者得以诊断，新的PCD相关致病基因逐步被发现。但临床医生仍然要密切连系患者临床表示，有针对性地开具适宜的查抄项目并准确解读其成果，才气得出准确的诊断。
参考文献（略）