眼科之王——阿柏西普
来源：博药/青梅
跟着全球老龄化趋向、电子产物利用时长不竭升高以及欠缺用眼常识等因素的影响，全球眼部疾病患者的人数将继续上升，眼科用药的市场需求也将不竭扩展。因而，眼科范畴也降生了很多重磅新药。此中销售量排名第一的是再生元与拜耳协做的阿柏西普，2021年销售94亿美圆，远超排名第二的雷珠单抗（36亿美圆）。
近日，再生元(Regeneron Pharmaceuticals, REGN)公布2022年第三季财报：营收29.36亿美圆，同比下降15%，但肃清新冠药物抗体鸡尾酒REGEN-COV后的营收为29.30亿美圆，同比增长11%，功绩增长次要动力是其重磅产物Eylea和Dupixent。2022年Q3 Eylea在美国销售额到达创纪录的16.3亿美圆，同比增长11%。
EYLEA (aflibercept，阿柏西普眼内打针液）是再生元的代表做，用于治疗湿性黄斑变性。自2011岁尾获批上市，十几年来其销售额不断高速增长。
参考之资
借用抗肿瘤明星靶点VEGF治疗“黄斑”
年龄相关黄斑变性（Age-related macular degeneration, AMD）是招致老年患者目力下降的重要因素，目前，已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素。
AMD可分为两种次要类型：一种长短重生血管、萎缩（干）形式，另一种是重生血管（湿）形式；而大大都因AMD而招致严峻目力下降的人都是湿式（wet）AMD（wAMD）。
图1. 年龄相关黄斑变性病例改变（来源：参考文献1）
wAMD的特征是新的、反常的血管生成，那些血管凡是来自脉络膜血管（CNV），能够生长到视网膜下色素上皮或视网膜下空间。假设不加以治疗， CNV凡是会招致中心目力的永久性丧失。
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早期治疗wAMD的次要战略是操纵激光光凝法、光动力疗法等手术体例毁坏脉络膜重生血管。虽然那种治疗办法削减了严峻目力丧失的可能性，但有许多局限性，出格是在治疗眼窝的病变时，一个严峻的缺点是激光会引起永久性的光斑，并且50%以上的治疗眼会呈现CNV的复发。
手术治疗效果不敷抱负的窘境不断继续到一个新的治疗靶点—VEGF的呈现。VEGF全名为“血管内皮生长因子”，它就像一个血管生长的开关，一旦被封闭，就能按捺肿瘤的生长。因而，早期关于VEGF的按捺多用于治疗肿瘤。
2004年，第一个用于治疗wAMD的VEGF按捺剂是培加他尼（Pegaptanib）获得FDA批准。培加他尼是一种RNA适配体，能特异性连系人类VEGF165。但是，该药物其实不连系其他活泼的VEGF异构体，如VEGF121。因而，与光动力治疗的效果类似，只要少数患者获益。
2006年，跟着基因泰克推出雷珠单抗（Ranibizumab，Lucentis®），wAMD的CNV治疗获得了最冲动人心的停顿。雷珠单抗是一种重组消费的人源化抗体（Fab）片段，能够连系VEGF。在为期2年的试验中，94.5%承受雷尼单抗0.3毫克治疗的患者和94.6%承受雷尼单抗0.5毫克治疗的患者的目力得到了不变或改进。雷珠单抗的胜利使抗VEGF疗法在很大水平上代替了以前的治疗战略。
图2. 基因泰克公司推出的雷珠单抗及其玻璃体给药系统（来源：RRC News）。
时间来到2011年，再生元（Regeneron）与拜尔推出了重磅产物阿柏西普（Aflibercept，EyleaÒ），用于wADM治疗。那是再生元自创建以来，推出的第一个大药。阿柏西普胜利之前，虽然董事会里有三位诺贝尔奖得主坐镇，再生元公司在二十多年的开展过程中，多个研发项目以失败了结，累计缺失达12亿美圆。但是，正如再生元开创人、施行总裁莱昂纳德·施莱弗所说，“虽然我们认为好的科学会更早地胜出，但我们有耐烦”。
再生元于2001年起头在癌症范畴停止阿柏西普的临床测试。2003年，再生元与安万特（Aventis）签订了一项重要协议，陆续在癌症范畴开发阿柏西普。2004年，再生元起头在增殖性眼病中测试该化合物，部分给药。2006年，再生元与拜耳签订协议，开发眼部适应症。颠末十多年的开发，再生元末于翻开了财产之门。
图3. 阿柏西普（Eylea,来源：Google）
百亿市场！
阿柏西普开启wAMD治疗新时代
阿柏西普是一种全人类的重组合成卵白，由VEGF受体1的第二免疫球卵白（Ig）连系域和VEGF受体2的第三Ig连系域构成，与人类IgG1的Fc区合成。与其他的抗血管内皮生长因子疗法差别，它除了和所有VEGF-A异构体、VEGF-B，还可以与胎盘生长因子（PlGF）连系。
除此之外，阿柏西普的另一个特征是，它对VEGF展现出十分高的亲和力，亲和力（Kd）到达0.5pM，强于雷珠单抗、贝伐单抗以及本身VEGF受体。那意味着阿柏西普即便在低浓度下也能有效阻断VEGF，因而有着更长的感化时间，从而能够耽误给药间隔。
图4. 阿柏西普分子（来源：西南证券）
为了确认阿柏西普的疗效，次要开展了在两项临床研究，共涉及约2400名wAMD患者。研究成果展现，阿柏西普在庇护wAMD患者的目力方面与雷珠单抗一样有效。将那两项研究的成果放在一路看，庇护目力的患者比例为96.1%（538人中有517人），95. 4%（559人中有533人）和95.3%（535人中有510人），别离为每四面一次的0.5毫克阿柏西普、每四面一次的2毫克阿柏西普和每八周一次的2毫克阿柏西普，而每四面一次的雷珠单抗治疗患者的比例为94.4%（538人中有508人）。在治疗的第二年，疗效普及得到庇护，大大都患者以10周的耽误用药间隔承受打针，虽然少数患者偶尔需要更频繁的打针（如每月一次）。
自2011年获批用于wADM的治疗后，阿柏西普其他适应症被相继开发出来。2014年7月，阿柏西普打针液获FDA批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿；10月，获FDA批准用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO）后的黄斑水肿；2015年3月，获批用于糖尿病黄斑水肿患者的糖尿病视网膜病变；2018年，FDA批准阿柏西普新打针剂型用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性；2019年3月，获批用于糖尿病视网膜病变。除了眼科适应症， 2012年，FDA批准阿柏西普（ZaltrapÒ）用于治疗转移性结曲肠癌，与氟尿嘧啶、亮丙瑞林和伊立替康（Onivyde或Camptosar）结合利用。
图5. 阿柏西普获批时间线（来源：PharmaShots）
正因为有着以上优势，以及开发出了浩瀚眼科适应症，阿柏西普推出后，第一年销售额就到达了8.38亿美圆；到2021，全球年销售额达更是到达94亿美圆，市场占比已接近50%，成为名副其实的“重磅炸弹”。同年，雷珠单抗销售额只要35.1亿美圆。
图6. 2017~2021年，阿柏西普（Eylea）全球/美国销售额（来源：PharmaShots）
值得重视的是，阿柏西普的有效成分专利已于2020年到期，即将面对生物类似药的冲击。好动静是，根据本年9月再生元公布的数据，阿柏西普在高剂量8mg长间隔Q12W/Q16W治疗DME和wAMD两个试验中，都与阿柏西普（低剂量短间隔组）展示出非劣效的视觉改进和相当的平安性。再生元方案在本年岁尾提交8 mg规格治疗DME和wAMD的BLA申请，并利用优先审评券。
但在wAMD范畴阿柏西普将来还将面对浩瀚合作者。国表里多款在研抗VEGF靶点药物已处于III期临床，包罗艾尔建、罗氏等。
图7. 美国及中国治疗 wAMD的在研立异生物药（来源：安然证券陈述）
在中国，针对wAMD 患者和糖尿病黄斑水肿（DME）患者，目前已有雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普三款VEGF生物药在中国获批上市，2020年总销售额超越20亿人民币，表现出 VEGF 生物药的浩荡市场潜力。在中国本土市场，阿柏西普市占率虽然逐年提拔，但是，成都弘康开发的康柏西普增长更快，占据了更多的份额。此外，本年4月，齐鲁造药阿柏西普生物类似药已申报上市，将来合作将越来越猛烈。
图8.已上市抗 VEGF 生物药的2016-2020销售额（来源：华安证券陈述）
小结一下，十年磨一剑，阿柏西普的胜利挽救了再生元，自2012年之后，再生元的净利润由负转正，功绩逐年升高，到2021年，营收到达160.72亿美圆，净利润超越80亿美圆。凭仗好的科学，耐久的耐烦，再生元实正生长为头部药企。虽然抗VEGF疗法获得了浩荡的功效，但是，因为药物不良事务、给药频次等因素，wAMD 和DME患者的临床需求尚未被称心，需要疗效更优、风险更小、愈加便当的抗VEGF药物。
参考文献
1. Macular Degeneration Breakthroughs.
2. RRC News:
3.
4.
5. 安然证券陈述
6. 华安证券陈述
7. 西南证券
8. Ohr M, Kaiser P K. Aflibercept in wet age-related macular degeneration: a perspective review[J]. Therapeutic advances in chronic disease, 2012, 3(4): 153-161.